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微小残存病変とは

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病変検出不能の指標とする微小残存病変陰性データをベネトクラクスの添付文書に追記

微小残存病変とは

WHO分類は2017年に改訂され,B細胞系およびT細胞系にProvisional entityが加わった( 表2) 2)。 ALLの初回治療はリンパ系腫瘍に有効性の高い抗白血病薬(抗がん薬)の多剤併用化学療法が主体となり,寛解導入療法,寛解後療法-地固め療法と維持療法,中枢神経浸潤の予防が施行される。 予後因子は,年齢,初診時白血球数,完全寛解までの期間およびPhiladelphia(Ph)染色体ないしt(4;11)である 4, 5)。 2); BCR-ABL1]場合は,イマチニブを代表とするチロシンキナーゼ阻害剤の有効性が明らかになっているので 6),治療の選択には,Ph染色体ないし BCR-ABL1 融合遺伝子を探索することが重要である。 1;q11. 2;q22. 1;q32. eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC ; 2008. (テキストブック) 2)Borowitz MJ, et al. Precursor lymphoid neoplasms. Swerdlow SH, et al. eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon, IARC ; 2017 : pp200-13. (テキストブック) 3)Bennett JM, et al. : The morphological classification of acute lymphoblastic leukaemia : Concordance among observers and clinical correlations. Br J Haematol. 1981 ; 47 (4) : 553-61. 4)竹内 仁.急性リンパ性白血病.血液専門医テキスト.日本血液学会編,南江堂,東京,2011. 5)今井 陽俊,竹内 仁.急性リンパ性白血病(Ph染色体陽性急性リンパ性白血病を除く).血液専門医テキスト改訂第2版,日本血液学会編,南江堂,東京,276-84,2016. 6)杉浦 勇.Ph染色体陽性急性リンパ性白血病.血液専門医テキスト改訂第2版,日本血液学会編,南江堂,東京,285-87,2016. アルゴリズム LBLは,WHO分類(2017)ではALLと同じカテゴリーに属し,ALLと同じ治療が推奨される()。 寛解導入治療の選択は,まずPhiladelphia(Ph)染色体の有無で分類し,Ph陽性であればBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬(イマチニブなど)を含む治療が推奨される(, )。 Ph陰性の場合,思春期・若年成人(おおむね30歳まで)であれば小児プロトコールが推奨される(),30〜64歳の一般成人や高齢者(おおむね55〜60歳以上)の場合は,標準治療は確立されておらず,開発段階にある(, )。 マーカーによる選択に関しては,T細胞性ALL(T-ALL)とB細胞性ALL(B-ALL)で異なった治療を行うべきであるとの明確な根拠はない()。 完全寛解(complete remission:CR)に到達すれば,Ph染色体の有無や年齢にかかわらず,化学療法剤による中枢神経系(central nervous system:CNS)再発予防は不可欠であるが,全脳照射の適応は限定的である()。 CR時あるいはその後の経過での微小残存病変(minimal residual disease:MRD)の観察は有意義であるが(),成人ALLにおけるMRDによる層別化治療の成績は明らかではない。 寛解後療法として大量シタラビンや大量メトトレキサート(MTX)は適切な治療選択肢である()。 治療前に縦隔病変の認められるT細胞性LBL(T-LBL)に対する縦隔照射は局所再発予防目的であるが,必ずしも成功しているとは言い難く,縦隔照射を含まない治療も妥当である()。 Ph陽性症例だけではなくPh陰性であっても,HLA一致適合ドナーがいれば,第一CR期の同種造血幹細胞移植は推奨される()。 また,減弱前処置による造血幹細胞移植も試みるに値する。 一方,第一寛解期で造血幹細胞移植を行わない場合は,維持療法が推奨される()。 再発ALLの治療は,前治療歴と再発までの期間を考慮して治療薬剤を選択し,ALLのサブタイプによっては新規薬剤の使用も考慮される()。 CQ1 骨髄浸潤のないLBLの治療はALLと同じ治療が推奨されるか 推奨グレード カテゴリー2B 骨髄浸潤の有無にかかわらず,LBLの治療はALLと同様に行うことが推奨される(縦隔病変を有する場合の対応については,参照)。 解説 LBLは,生物学的にはALLと同一の疾患であり,骨髄浸潤の割合が25%未満の場合にLBLと診断される。 LBLの約80%以上はT細胞性LBL(T-LBL)が占め,若年男性,縦隔病変を有することが多く,骨髄浸潤を認めない(骨髄芽球比率が5%未満)症例の割合は36〜85%と報告されている 1-4)。 一方,少数例の検討であるが,B細胞性LBL(B-LBL)は若年女性,節外病変(特に皮膚病変)を有し,骨髄浸潤を認めない症例が多いことが報告されている 5-7)。 また,ALL治療レジメンの適用により,LBLの治療成績は飛躍的に向上したことが報告されているが 1),ランダム化比較試験によるエビデンスはない。 成人T-LBL 45例を対象としたドイツの多施設共同後方視的研究では,ALLレジメンを施行し,7年全生存割合(OS)および無病生存割合(DFS)はそれぞれ51%,62%であったことを報告した 1)。 これら2報告において,骨髄浸潤の有無は予後因子にはならなかった。 参考文献 1)Hoelzer D, et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002 ; 99 (12) : 4379-85. (3iiiA) 2)Thomas DA, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood. 2004 ; 104 (6) : 1624-30. (3iiiA) 3)Hunault M, et al. Outcome of adult T-lymphoblastic lymphoma after acute lymphoblastic leukemia-type treatment : a GOELAMS trial. Haematologica. 2007 ; 92 (12) : 1623-30. (3iiiDiv) 4)Le Gouill S, et al. Leukemia. 2003 ; 17 (11) : 2220-4. (3iiiDiv) 5)Soslow RA, et al. B-lineage lymphoblastic lymphoma is a clinicopathologic entity distinct from other histologically similar aggressive lymphomas with blastic morphology. Cancer. 1999 ; 85 (12) : 2648-54. (3iiiDiv) 6)Lin P, et al. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma : a predominantly extranodal tumor with low propensity for leukemic involvement. Am J Surg Pathol. 2000 ; 24 (11) : 1480-90. (3iiiDiv) 7)Maitra A, et al. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma. A study of nine cases lacking blood and bone marrow involvement and review of the literature. Am J Clin Pathol. 2001 ; 115 (6) : 868-75. (3iiiDiv) CQ2 成人若年者(<65歳)Ph陽性ALLに対する初期治療はBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)併用化学療法が推奨されるか 推奨グレード カテゴリー2A Ph陽性ALLの寛解導入療法・地固め療法において,TKIは化学療法と併用することにより,高率で持続的な完全寛解をもたらし,生存期間の延長が期待できるため,推奨される。 解説 Ph陽性ALLは,化学療法単独では予後不良のALLで,同種造血幹細胞移植療法が唯一治癒を期待出来る治療法であった。 BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬(BCR-ABLTKI;以下TKI)が臨床に導入され,治療戦略は変化している。 TKIは,Ph陽性ALL発症の原因となるBCR-ABLキナーゼ活性を阻害して抗白血病効果を発揮する。 TKI単独療法でも完全寛解(CR)は得られるが,CR持続期間は短く,他の治療法との併用が必要となる。 イマチニブと既存のALLに対する多剤併用化学療法との併用療法の有効性と安全性を検討するため,国内外で複数の臨床試験が施行された 1-13)。 寛解導入療法,地固め療法,イマチニブの使用方法が一定ではないため,どの治療法がよいかは判定しがたいが,血液学的完全寛解(complete hematologic response:CHR)率は90%以上,PCRで BCR-ABL1 が検出感度以下となる分子遺伝学的寛解(complete molecular response:CMR)率は19〜52%,第一寛解期での移植施行率は23〜77%で,各試験の長期観察の結果を踏まえ,3年以上の全生存割合は30〜64%と報告されている( 表1) 8-13)。 LALA-94 14)に代表されるTKIを用いない化学療法に比べ,historical controlではあるものの,イマチニブ併用化学療法は,高いCR率と生存割合を示している。 イマチニブ併用化学療法群のCR率92%,移植施行率46%,4年全生存割合38%,標準化学療法群のCR率82%,移植施行率31%,4年全生存割合22%とイマチニブ併用群の有用性が示された。 これらの臨床試験の結果を踏まえ,Ph陽性ALLの初回寛解導入療法では,イマチニブなど,TKI併用化学療法が推奨される。 併用する化学療法の強度が異なること,対象とする年齢層の違いなどはあるが,その有用性に期待が持たれる。 Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia : results of the GRAAPH-2003 study. Blood. 2007 ; 109 (4) : 1408-13. (3iiiDiv) 2)Wassmann B, et al. Blood. 2006 ; 108 (5) : 1469-77. Concurrent intensive chemotherapy and imatinib before and after stem cell transplantation in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Final results of the CSTIBES02 trial. Haematologica. 2010 ; 95 (1) : 87-95. (3iiiDiv) 4)Yanada M, et al ; Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2006 ; 24 (3) : 460-6. (3iiiDiv) 5)Lee KH, et al. Clinical effect of imatinib added to intensive combination chemotherapy for newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2005 ; 19 (9) : 1509-16. (3iiiDiv) 6)Thomas DA, et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood. 2004 ; 10 (12) : 4396-407. (3iiiDiv) 7)Bassan R, et al. J Clin Oncol. 2010 ; 28 (22) : 3644-52. (3iiiA) 8)Yanada M, et al. Prospective monitoring of BCR-ABL1 transcript levels in patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia undergoing imatinib-combined chemotherapy. Br J Haematol. 2008 ; 143 (4) : 503-10. Prognostic factors influencing clinical outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation following imatinib-based therapy in BCR-ABL-positive ALL. Blood Cancer J. 2012 ; 2 (5) : e72. (3iiiDiv) 10)Lee S, et al. Impact of minimal residual disease kinetics during imatinib-based treatment on transplantation outcome in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2012 ; 26 (11) : 2367-74. (3iiiDiv) 11)Tanguy-Schmidt A, et al. Long-term follow-up of the imatinib GRAAPH-2003 study in newly diagnosed patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia : a GRAALL study. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 ; 19 (1) : 150-5. (3iiiDiv) 12)Daver N, et al. Final report of a phase II study of imatinib mesylate with hyper-CVAD for the front-line treatment of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2015 ; 100 (5) : 653-61. (3iiA) 13)杉浦 勇.成人Ph陽性ALLの治療.臨床血液.2014;55 (10):1972-80. Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia--results of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood. 2002 ; 100 (7) : 2357-66. (3iiiDiv) 15)Fielding AK, et al. Blood. 2014 ; 123 (6) : 843-50. (3iiA) 16)Ravandi F, et al. Blood. 2010 ; 116(12) : 2070-7. (3iiiDiv) 17)Foa R, et al ; GIMEMA Acute Leukemia Working Party. Dasatinib as first-line treatment for adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2011 ; 118 (25) : 6521-8. (3iiiDiv) 18)Ravandi F, et al. Long-term follow-up of a phase 2 study of chemotherapy plus dasatinib for the initial treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2015 ; 121(23) : 4158-64. 55歳以上のPh陽性ALLを対象とした研究では,寛解導入療法はTKIを投与せず化学療法を行い,地固め療法でimatinib(IMA)を用いている。 完全寛解(CR)率72%,1年全生存割合(OS)66%,1年無病生存割合(DFS)58%であった 2)。 引き続き18歳以上を対象としたGIMEMA LAL1205研究では,寛解導入療法では化学療法を併用せずにステロイド療法および第2世代のTKIであるダサチニブを投与して,CR率100%,20カ月DFS 51%,20カ月OS 69%であった 4)。 高齢者のPh陽性ALLに対してはTKIとステロイド療法により早期治療関連死亡がなく安全にCRが得られることが期待されるが,治療抵抗性の遺伝子を獲得する可能性があることから,さらに検討が必要と考えられる。 Cancer. 2007 ; 109 (10) : 2068-76. (1iiDiv) 2)Delannoy A, et al : Imatinib and methylprednisolone alternated with chemotherapy improve the outcome of elderly patients with Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia : results of the GRAALL AFR09 study. Leukemia. 2006 ; 20 (9) : 1526-32. (3iiiA) 3)Vignetti M, et al : Imatinib plus steroids induces complete remissions and prolonged survival in elderly Philadelphia chromosome-positive patients with acute lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy : results of the GIMEMA LAL0201-B protocol. Blood. 2007 ; 109 (9) : 3676-78. Blood. 2011 ; 118 (25) : 6521-28. (3iiiDiv) CQ4 思春期・若年成人ALLは小児プロトコールでの治療が推奨されるか 推奨グレード カテゴリー2A 思春期・若年成人ALLは,小児プロトコールによる治療が勧められる。 その理由として,ステロイド,ビンクリスチン(VCR),L-アスパラギナーゼ(L-Asp)などの薬剤量が多いことと中枢神経系白血病予防が頻回であることが指摘された 1)。 同様の後方視的解析は,フランス,オランダ,イギリス,スウェーデンなどでも行われ,同様に小児プロトコールで治療された患者群が良好な生存割合を示した。 小児プロトコール治療と成人プロトコール治療を比較した前方視的研究はないが,PETHEMA ALL96研究では,小児標準リスクALL用のプロトコール治療を標準リスクの思春期(15〜18歳,n=35)および若年成人(19〜30歳,n=46)ALLに行った。 CR率98%,6年EFS 61%,6年OS 68%と良好で,思春期と若年成人間に差はなかった 2)。 Japan Adult Leukemia Study Group(JALSG)ALL202-U研究では,15〜24歳までのBCR-ABL陰性ALLを対象に小児ハイリスクALL用のプロトコールによる治療を行った 3)。 完全寛解率,5年無病生存割合,5年全生存割合はそれぞれ94%,67%,73%で,いずれもヒストリカルコントロールより良好な成績であった 3)。 GRAALL-2003研究およびPrincess Margaret Hospitalによる研究では,小児プロトコールのコンセプトをもとに考案したpediatric-inspired protocol,または小児プロトコールを減量したプロトコールを60歳までの成人に適用した。 完全寛解率は93. 5%,89%,全生存割合は61%(3. 5年),63%(5年)と良好であった 4, 5)。 一方,寛解導入中の死亡率は,前者では45歳以上の症例で13%(45歳未満は4%) 4),後者では50歳以上で20%と高く 5),45〜50歳以上の症例に小児型プロトコールを使用することの危険性も示していた。 以上から少なくとも16〜30歳の症例には小児型プロトコールでの治療が推奨でき,31〜45歳の症例にも小児型プロトコールにより治療成績が改善する可能性がある。 小児型プロトコールにもさまざまな治療強度があり,45歳以下は一律に減量小児プロトコールによる治療で良いのか,より若年の症例はより治療強度の強い小児プロトコールによる治療を行うべきなのかは今後の検討課題である。 また,小児のALLにおいて重要な予後因子とされているプレドニゾロンprephaseに対する反応性(PSL reponse)の成人ALLにおける予後因子としての重要性に関してはこれまでほとんど検討されていない。 001)。 PSL response良好例の8年CR持続割合(CCR)は不良例より優っていた(36% vs 24%,p=0. 0004) 6)。 PSL responseが予後因子となることを示しているが,成人型の治療が行われており,小児型の治療を行った時にもPSL responseが予後不良因子となるかは明らかでない。 上述のJALSG ALL202-U研究ではPSL response良好例と不良例との間に無病生存割合の明らかな差を認めなかった(p=0. 2226) 3)。 参考文献 1)Stock W, et al. What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? Blood. 2008 ; 112 (5) : 1646-54. (3iiiA) 2)Ribera JM, et al. J Clin Oncol. 2008 ; 26 (11) : 1843-9. (3iiiA) 3)Hayakawa F, et al ; Japan Adult Leukemia Study Group(JALSG). Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol : a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. Blood Cancer J. 2014 ; 4 : e252. (3iiDii) 4)Huguet F, et al : Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia : the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 ; 27 (6) : 911-8. Treatment of adults with BCR-ABL negative acute lymphoblastic leukaemia with a modified paediatric regimen. Br J Haematol. 2009 ; 146 (1) : 76-85. (3iiA) 6)Annino L, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia(ALL) : long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002 ; 99 (3) : 863-71. (1iiDii) CQ5 成人(30〜64歳)Ph陰性ALLの治療は何が推奨されるか 推奨グレード カテゴリー2B Ph陰性ALLに対する標準的な多剤併用化学療法は開発段階である。 解説 30歳以上のPh陰性ALLに対する化学療法の成績だけをまとめた論文は見当たらないが,2000年以降に発表された200例以上の成人ALLの治療成績を 表1に示す。 完全寛解(CR)率は74〜92%,全例の生存割合は27〜54%である。 生存割合に関しては,予後因子を考慮した造血幹細胞移植(stem cell transplantation:SCT)が何らかの形で含まれており,化学療法と移植をパッケージとした治療法の成績と理解すべきである。 上記の成績のうち,Ph陰性例あるいは年齢をサブグループとして抽出した結果を以下に示す。 Japan Adult Leukemia Study Group(JALSG)ALL93におけるPh陰性例のCR率,生存割合はそれぞれ83%,39%で,30歳以上の症例では,72%,21%であった 1)。 hyper-CVAD療法(CPA, VCR, DXR, DEX)でのPh陽性,バードキットタイプ以外の症例では,それぞれ91%,41%であり,40〜59歳では,80%,30%であった 2)。 Southwestern Oncology Group(SWOG)9400における30〜49歳,50〜65歳のCR率,生存割合はそれぞれ80%,32%と63%,23%であった 4)。 JALSG ALL97では,Ph陰性群をサブグループとして解析し,CR率81%,生存割合39%であった。 Ph陰性群の年齢別の成績は,35〜54歳,55〜64歳でそれぞれ80%,38%と78%,26%であった 5)。 JALSG ALL202-Oでは,25〜64歳までのPh陰性ALLを対象として,寛解後療法に大量AraC,大量MTXの両者を用いる群では,完全寛解率,5年無病生存割合はそれぞれ86%,58%であった 6)。 2009年に小児プロトコールに似た治療法を60歳までの成人Ph染色体陰性ALLに行った成績が2編発表され,CR率は89%以上で長期生存割合も50%を超えている 7, 8)。 しかし,35歳ないし45歳以上の症例での成績は若年者に比して劣っている。 その後に小児に似た治療法について忍容性を検証した臨床試験の報告 9, 10)があるが,何歳まで小児型プロトコールが有用か,有害事象を考慮して今後のさらなる検証が必要である。 以上から,Ph陰性群の生存割合は全症例を含む生存割合よりやや良好で,30歳以上の症例の生存割合は全体よりやや不良であることは示されたが,異なるプロトコールをランダム化して比較した試験はなく,プロトコール間の優劣は不明である。 参考文献 1)Takeuchi J et al. Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia : the JALSG-ALL93 study. Leukemia. 2002 ; 16 (7) : 1259-66. (3iiA) 2)Kantarjian H et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2004 ; 101 (12) : 2788-801. Blood. 2005 : 106 (12) : 3760-7. (3iiA) 4)Pullarkat V et al. Impact of cytogenetis on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia : results of Southwest Oncology Group 6400 study. Blood. 2008 ; 111 (5) : 2563-72. (3iDii) 5)Jinnai I et al. Intensified consolidation therapy with dose-escalated doxorubicin did not improve the prognosis of adults with acute lymphoblastic leukemia : the JALSG-ALL97 study. Int J Hematol. 2010 ; 92 (3) : 490-502. (3iDii) 6)Sakura T et al. High-dose methotrexate therapy significantly improved survival of adult acute lymphoblastic leukemia : a phase III study by JALSG. Leukemia. 2018 ; 32 (3) : 626-32. (1iDii) 7)Huguet F, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia : the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 ; 27(6) : 911-8. Treatment of adults with BCR-ABL negative acute lymphoblastic leukaemia with a modified paediatric regimen. Br J Haematol. 2009 ; 146 (1) : 76-85. Intensified chemotherapy inspired by a pediatric regimen combined with allogeneic transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia up to the age of 40. Leukemia. 2011 ; 25 (11) : 1697-703. (3iiiDiv) 10)DeAngelo DJ, et al. Long-term outcome of a pediatric-inspired regimen used for adults aged 18-50 years with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2015 ; 29 (3) : 526-34. (Ph陽性の場合の対応については,参照) 解説 65歳以上の高齢者かつPh陰性ALLを対象とした前方視的試験は限られており 1, 2),標準治療は開発段階である。 また,65歳を超えると骨髄非破壊的前処置を用いた同種造血幹細胞移植療法の適応も極めて限られている 3)。 65歳以上の高齢者は,若年者に比べ複数の既往歴および合併症を有している割合が高く,化学療法に必要な臓器機能が保たれていない場合も少なくない 4)。 ドイツのGMALLグループは,65歳以上の高齢者の84%においてCharlsonスコアによる合併症を有することを報告し,その内訳は糖尿病(46%),血管疾患(18%),心不全(15%),慢性肺疾患(12%)であった 2)。 したがって,この年齢層において一律に治療強度の高い化学療法を行うのは困難であり,comprehensive geriatric assessment(CGA)ツールを用いてfit,unfit,frailに分類し,適切な治療強度の化学療法を選択することが提唱されている 2)。 比較的若年者と同様に,治癒を目指した治療強度が可能と判断されたfit患者においては,多剤併用化学療法を選択し,寛解導入療法,地固め療法および維持療法をdose-intensityを保ちながら実施することが重要である 5)。 一方,unfitおよびfrailと判断された場合には,化学療法による治療関連死亡の割合が相対的に高く,薬剤の減量や化学療法の延期を要する割合が高いことに留意する。 65歳以上の高齢者を対象とした,よくデザインされた多施設共同前方視的試験の実施が求められている。 参考文献 1)Sancho JM, et al. Results of the PETHEMA ALL-96 trial in elderly patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol. 2007 ; 78 (2) : 102-10. (3iiiDiv) 2)Hunault-Berger M, et al. A randomized study of pegylated liposomal doxorubicin versus continuous-infusion doxorubicin in elderly patients with acute lymphoblastic leukemia : the GRAALL-SA1 study. Haematologica. 2011 ; 96 (2) : 245-52. (3iiiDiv) 3)Brunner AM, et al, Outcomes in patients age 70 or older undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 ; 19 (9) : 1374-80. How I treat older patients with ALL. Blood. 2013 ; 122 (8) : 1366-75. (レビュー) 5)Huguet F, et al, Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia : the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 ; 27 (6) : 911-8. 解説 T細胞性ALL(T-ALL)は全ALLの20%前後にすぎず,過去の臨床試験ではB細胞性ALL(B-ALL)とT細胞性ALLの両者を含めて同じ化学療法が行われてきた(ただし,高リスク群を定義する際の初診時白血球数についてはT-ALLでより高い閾値を採用しているものが多い)。 近年の大規模臨床試験の結果をみるとT-ALLの治療成績がB-ALLよりも若干優れているというものが多いが,その結果は一様ではない。 各研究間で化学療法の内容も大きく異なる。 T-ALLの5年OSは48%で,それ以外のALL(T-CALLA-precursor B-cell ALL,NULL ALLを含む)の5年OS 36%を有意に上回った。 5%,B-ALLで35. 9%とT-ALLが優れているものの有意差には至っていない 3)。 一方,2002年に発表されたGIMEMA ALL 0288試験では完全寛解到達患者の8年後寛解維持率はB-ALLで34%,T-ALLで27%とB-ALLが有意に優れるという結果であった 4)。 GRAALL-2003小児型プロトコールによるT-ALLとB-ALLの治療成績を比較すると,T-ALLの完全寛解率99%でB-ALLの91%よりも良好であった(p=0. 02)。 また,42カ月の無イベント生存割合はT-ALLで62%,B-ALLで52%であった(p=0. 09) 5)。 このプロトコールには大量MTX療法が含まれている。 これらの結果を総合的に考えると,大量MTXの採用はT-ALLにおいて魅力的な選択肢ではあるが,必ずしもそれを含む試験においてT-ALLの治療成績が優れているとは言えない。 今後,ネララビン(AraG)などの薬剤を早期から導入することによってT-ALLの治療成績が向上する可能性があるが,現時点では臨床データは乏しい。 参考文献 1)Marks DI, et al. Blood. 2009 ; 114 (25) : 5136-45. (3iiA) 2)Kantarjian H, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer. 2004 ; 101 (12) : 2788-801. (3iiA) 3)Takeuchi J, et al. Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia : the JALSG-ALL93 study. Leukemia. 2002 ; 16 (7) : 1259-66. (3iiA) 4)Annino L, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) : long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002 ; 99 (3) : 863-71. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia : the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 ; 27 (6) : 911-8. 全脳照射はルーチンに施行すべきではなく,中枢神経再発ハイリスク例においては選択肢の一つである。 解説 中枢神経系(central nervous system:CNS)再発への対策はALL治療成績の向上に不可欠である。 対策として,抗がん剤の髄腔内投与(intrathecal:IT),大量メトトレキサート(MTX)や大量シタラビン(AraC)の全身化学療法(髄腔内濃度を上げることができるため)および全脳照射の選択肢がある 1-5)。 これらの組み合わせおよび治療強度は,CNS再発リスクに応じて対策を講じるのが望ましい。 小児ALLに比較すると,成人ALLにおけるエビデンスは極めて限られていて,標準的対策法は確立されていない。 成人ALL治療におけるCNS再発予防法の確立のためには,以下の3点が特に重要と考えられる。 MTX単独投与に比較して,triple ITがCNS単独再発リスクを有意に低下(p=0. 004)させるが,骨髄再発はtriple ITで有意に多かった(p=0. 01) 6)。 全脳照射を施行しなかった場合,5年間の累積CNS単独再発は2. 7%(95%CI:1. 1-4. 3)であり,診断時CNS病変を除く,CNS再発リスク因子はt(1;19),T細胞性であった 7)。 CNS再発リスク因子は報告によって異なるが,一般にT細胞性,初診時WBC高値,予後不良染色体異常および寛解導入不応などがあり,予防的全脳照射の対象としているプロトコールが多い 8)。 全脳照射による晩期毒性として,白質脳症,認知機能低下,内分泌異常および髄膜腫などの二次性腫瘍などがあり,選択には注意が必要である 9, 10)。 参考文献 1)Larson RA, et al. A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia : CALGB study 9111. Blood. 1998 ; 92 (5) : 1556-64. (3iDiv) 2)Stock W, et al. What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? Blood. 2008 ; 112 (5) : 1646-54. (3iiiA) 3)Kantarjian HM, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2000 ; 18 (3) : 547-61. (3iDiv) 4)Huguet F, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia : the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 ; 27 (6) : 911-8. (3iiA) 5)Takeuchi J, et al. Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia : the JALSG-ALL93 study. Leukemia. 2002 ; 16 (7) : 1259-66. (3iiA) 6)Matloub Y, et al. Blood. 2006 ; 108 (4) : 1165-73. (1iiDiv) 7)Pui CH, et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med. 2009 ; 360 (26) : 2730-41. (2Div) 8)Pui CH, et al. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol. 2008 ; 9 (3) : 257-68. (3iiiD) 9)Filley CM, et al. Toxic leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2001 ; 345 (6) : 425-32. (3iiiDiv) 10)Hijiya N, et al. Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA. 2007 ; 297 (11) : 1207-15. (3iiiDiv) CQ9 寛解期成人ALLの治療における微小残存病変の評価の意義はあるか 推奨グレード カテゴリー2A 寛解療法後に微小残存病変があれば(0. 1%ないし0. 01%以上),再発の危険性が高まるため,測定の意義はある。 ただし,寛解療法後のどの時点で微小残存病変を測定すべきかのコンセンサスは確立されていない。 解説 微小残存病変(minimal residual disease:MRD)をみるためには,ALLの初診時に免疫グロブリン(Ig)ないしT細胞受容体(TCR)遺伝子再構成を見出し,この再構成のアリル特異的プライマーを作成しておく必要がある。 治療後の検体中に同じ配列があるかどうかをPCR(polymerase chain reaction)法で同定する。 また,BCR-ABLなどのキメラ遺伝子や異常な表面マーカー(aberrant marker)を初診時に検査し,これらの異常をMRD測定に用いることができるが,キメラ遺伝子検査の保険適用は一部の病院に限られている。 Ph陰性ALL 116例を対象として,aberrant markerをMRDの指標とした後方視的研究では,寛解導入終了時のMRDは独立した再発の予後因子であったが(p<0. 0001),地固め後のMRDは予後と有意な関連はなかった 1)。 一方,T細胞系以外のPh陰性ALL 161例を対象とした後方視的研究では,治療開始1年以内のどの時点でもMRDが陽性であれば有意に再発までの期間が短かった 2)。 未治療のB細胞性ALLおよびT細胞性ALL 142例を対象とした前方視的研究が行われた 3)。 治療開始後16週で0. 001)。 また,196例の標準リスクALLを対象とした前方視的研究では,寛解導入療法中(day11)および寛解導入療法終了時(day24)にMRD陰性であれば3年再発率0%に対し,治療開始後16週までMRD陽性であれば3年再発率96%と報告されている 4)。 日本でも成人ALL 27例を対象に,寛解導入療法後100日にMRDを測定した前方視的研究がある 5)。 4%で,陽性群の45. 0%に比して有意に高かった。 また,小児型プロトコールで治療された成人においても,15-59歳ALL995例を対象(MRD解析可能であったのは423例)とした研究で,寛解導入療法後MRD陽性(0. 01%以上)と再発の相関はB細胞性ALLで3. 21(p<0. 001),T細胞性ALLで2. 50(p=0. 036)であった 6)。 参考文献 1)Holowiecki J, et al. Status of minimal residual disease after induction predicts outcome in both standard and high-risk Ph-negative adult acute lymphoblastic leukemia. The Polish Adult Leukemia Group ALL 4-2002 MRD study. Br J Haematol. 2008 ; 142 (2) : 227-37. (3iiDii) 2)Patel B, et al. Br J Haematol. 2009 ; 148 (1) : 80-9. (3iiDii) 3)Bassan R, et al. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) Blood. 2009 ; 113 (18) : 4153-62. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2006 ; 107 (3) : 1116-23. (3iiDii) 5)Kikuchi M, et al. Clinical significance of minimal residual disease in adult acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol. 2010 ; 92 (3) : 481-9. (3iiDii) 6)Beldjord K, et al. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2014 ; 123 (24) : 3739-49. 再発・難治例に対する救援化学療法としても用いられる。 解説 大量メトトレキサート(MTX)療法は小児では1980年代にはその有用性がランダム割付試験で示されている。 治療法が進歩し治療が強化された近年においても,capizzi方式のMTX療法に対しランダム割付試験で優位性を示すなど小児ALLにおける有用性は確立されている 1)。 最近,成人ALLに対して大量AraC療法,大量MTX療法,もしくはその両者を寛解後療法として用いた治療プロトコールの報告が増えており,成人ALLの予後改善に寄与している可能性がある。 これらの治療では中枢神経系再発予防効果も期待される。 このように成人でも比較的広範に行われる治療でありながら,成人ALLにおいて大量AraC療法,大量MTX療法それぞれの意義を検証したランダム化比較試験は長らく報告がなかった。 成人ALLにおいても小児同様大量MTX療法を行うべきである。 一方,大量AraC療法は治療の選択肢として妥当なものではあるが,大量MTX療法との併用においてはその有効性は明らかでない。 参考文献 1)Larsen EC, et al. J Clin Oncol. 2016 ; 34 (20) : 2380-8. (1iiDi) 2)Millot F, et al. Value of high-dose cytarabine during interval therapy of a Berlin-Frankfurt-Munster-based protocol in increased-risk children with acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma: results of the European Organization for Research and Treatment of Cancer 58881 randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2001 ; 19 (7) : 1935-42. (1iiDii) 3)Kantarjian HM, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2000 ; 18 (3) : 547-61. (3iDiv) 4)Stock W, et al. Dose intensification of daunorubicin and cytarabine during treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2013 ; 119 (1) : 90-8. (2Dii) 5)Lazarus HM, et al. Blood. 2006 ; 108 (2) : 465-72. (2Di) 6)Sakura T et al. High-dose methotrexate therapy significantly improved survival of adult acute lymphoblastic leukemia : a phase III study by JALSG. Leukemia. 2018 ; 32 (3) : 626-32. (1iDii) CQ11 縦隔病変を有するT細胞性LBLに対して縦隔照射は行うべきか 推奨グレード カテゴリー2B 縦隔病変を有する成人T細胞性LBLに対して,局所再発予防を目的とした縦隔照射が用いられることが多いが,ALLに対する縦隔照射を含まない治療プロトコールを用いることも妥当である。 解説 T細胞性LBL(T-LBL)では診断時に縦隔腫瘤を有する例が多く,これが長径10cmを超える巨大病変であることも少なくない。 縦隔腫瘤を有するT-LBLでは,全例,あるいは巨大病変を有する場合や化学療法後に残存腫瘤が認められた場合に限定して局所再発予防を目的とした縦隔照射が行われることが多い。 しかし,これによる二次発癌や心血管系合併症などの晩期障害の増加が懸念されている。 小児LBLでは,ALLに対する強力な化学療法を行うことにより,縦隔照射を含むプロトコールと比較して遜色ない治療成績が報告されている 1)。 縦隔病変を有する成人LBLでの縦隔照射の意義は,今のところ未解決の課題である。 成人LBLでは後方視的研究においてhyper-CVAD療法(CPA, VCR, DXR, DEX)を中心とする化学療法を受けた患者で,縦隔照射例が非照射例に比べて局所再発率が低いことが示された 2)。 ドイツのBerlin-Frankfurt-Munster(BFM)レジメンでも,縦隔病変を有するT-LBLで寛解導入療法の後半に縦隔照射(24Gy)を行うことが規定された。 しかし再発例の半数で縦隔再発がみられ,これらのほとんとで縦隔照射の既往があったため,論文では,より高用量の縦隔照射が必要だろうと結論している 4)。 しかし,これらの2つのプロトコールは縦隔照射の有無をランダム化して検討したものではない。 対象疾患を成人LBLに限定した,縦隔照射を行わないプロトコールを用いた治療研究では目立った報告がないが,米国のCALGB 8811の報告では,対象患者の15%(30例)が縦隔病変を有しており,縦隔照射を行わないプロトコールであったにもかかわらず,T-ALL患者だけで解析しても,縦隔病変を有することは予後良好因子であった 5)。 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫など他のリンパ腫の病型と同様に,縦隔照射の適応を,寛解導入化学療法後の残存腫瘤やpositron emission tomography(PET)陽性残存病変などに限定するという方針を支持する臨床研究の報告はない。 参考文献 1)Reiter A, et al. Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma : a BFM group report. Blood. 2000 ; 95 (2) : 416-21. (3iiiDi) 2)Dabaja BS, et al. The role of local radiation therapy for mediastinal disease in adults with T-cell lymphoblastic lymphoma. Cancer. 2002 ; 94 (10) : 2738-44. (3iiiDii) 3)Thomas DA, et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 2004 ; 104 (6) : 1624-30(3iiiA) 4)Hoelzer D, et al. Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002 ; 99 (12) : 4379-85. (3iiiA) 5)Larson RA, et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia : cancer and leukemia group B study 8811. Blood. 1995 ; 85 (8) : 2025-37. (3iDiv) CQ12 第一寛解期の同種造血幹細胞移植は推奨されるか(Ph陽性,Ph陰性を含む),また減弱前処置による同種造血幹細胞移植は有用か 推奨グレード カテゴリー2A 第一寛解期の成人ALLに対して,HLA適合血縁,非血縁ドナーがいれば同種造血幹細胞移植が選択される。 推奨グレード カテゴリー2B 通常の強度の移植前処置を行うことができない高齢者,あるいは臓器障害を有する第一寛解期ALL患者に対しては,減弱前処置による同種造血幹細胞移植を考慮する。 解説 第一寛解期ALLに対する造血幹細胞移植の適応はgenetic randomization,すなわち第一寛解が得られた患者をHLA適合同胞ドナーがいる場合には同種移植群に割り付け,ドナーがいない場合には自家骨髄移植群あるいは化学療法群に割り付けるという前方視的比較試験で検証されてきた。 この場合,実際に割り付けられた治療が行われていない[症例を実際に行われた治療で群別して解析するとバイアスを生じるので,割り付けられた群(ドナーあり群 vs ドナーなし群)に従って解析される(intent-to-treat analysis)]。 当初の研究は予後不良因子を有する群においてのみドナーあり群の生存期間が延長するという報告が多かったが,その後,逆の結果を示す大規模臨床研究も報告されている。 これらの臨床試験を統合したメタアナリシスの結果では,第一寛解期ALL全体でのドナーあり群の死亡の相対危険度は0. 88(95%CI:0. 8-0. 97,p=0. 007)と有意に低く,サブグループ解析では標準リスク群で0. 8(95%CI:0. 68-0. 94,p=0. 006),高リスク群で0. 88(95%CI:0. 76-1. 01,p=0. 07)と標準リスク群のみで有意差が観察された 1)。 高年齢が高リスク群の定義に含まれている試験が多いが,年齢という因子は同種移植で改善するということは考えにくく,年齢を移植適応の判断時のリスク分類に用いるべきではないということが指摘されている。 JALSG ALL-93およびALL-97の化学療法のデータと日本造血細胞移植学会の移植データを用いて行われた臨床決断分析では,HLA適合同胞がいる場合には第一寛解期に同種移植を行う決断をすることの優位性が示された 2)。 QOL補正を行った比較でも,年齢によって群別化したすべてのサブグループにおいても移植群の優位性は変わらなかった。 HLA A,B,DRB1適合の非血縁ドナーからの移植データを用いた解析でもほぼ同様の結果が得られた。 適合度のよい非血縁者間移植の治療成績はHLA適合同胞からの治療成績とほぼ同等であることが報告されている 3)。 しかし,小児科型の化学療法の採用などによる化学療法の治療成績の改善によって,第一寛解期における移植適応は見直される可能性がある 4, 5)。 また,HLA不適合移植や臍帯血移植の適応を判断するための明確なデータはない。 将来的には微小残存病変をモニターすることによって,同種造血幹細胞移植を必要とする患者をより正確に判別できるようになる可能性もある。 Ph陽性ALLについてはチロシンキナーゼ阻害剤の導入によって化学療法の成績が著しく改善しているが,その効果が長期間維持されるかどうかは不明である。 現時点ではチロシンキナーゼ阻害剤導入以前の臨床試験の成績を参考にして 6),第一寛解期での同種移植の実施が推奨される。 高齢者ALLに対する化学療法の成績は不良である。 一方,高齢者に対して通常の強度の前処置(myeloablative conditioning:MAC)による同種造血幹細胞移植の実施は難しい。 そこで,強度を減弱した移植前処置(reduced-intensity conditioning:RIC)を用いるミニ移植が試みられている。 しかし,現時点ではミニ移植と化学療法,あるいはミニ移植と通常の移植の前方視的比較試験の結果は得られていない。 MACとRICの比較についてはEuropean Group for Blood and Marrow Transplantation(EBMT)とCenter for International Blood and Marrow Transplant Research(CIBMTR)からそれぞれ大規模な後方視的研究が報告されている。 前者は45歳以上の第一,第二寛解期患者を対象として127例のRIC症例と449例のMAC症例を比較したところ,RIC群(年齢中央値56歳,範囲45〜73歳)で再発が有意に増加するものの移植関連死亡(TRM)は有意に減少し,無白血病生存割合には差がみられなかった 7)。 後者も第一,第二寛解期患者を対象とした93例のRIC症例(年齢中央値45歳,範囲17〜66歳)と1,428例のMAC症例の比較であるが,こちらは16歳以上の患者を含んでいる 8)。 多変量解析の結果,前処置の強度の違いは再発率,非再発死亡率,生存割合に有意差を与えなかった。 個別の前処置に関してはフルダラビン(FLU)とメルファラン(MEL)の組み合わせによる前処置で良好な成績が得られている 9, 10)。 日本造血細胞移植学会の移植データを用いて同種造血幹細胞移植を受けた45歳以上の第一,第二寛解期ALL患者を対象として後方視的に解析が行われ,全生存割合,無病生存割合および無再発死亡割合は,移植前処置の強度による有意な影響は示されなかった 11)。 化学療法との優劣は不明であるが,高齢者ALLに対する通常の化学療法の治療成績は不良であるため,高齢者第一寛解期ALLに対するミニ移植の有用性を評価する前方視的比較試験の実施が期待される。 参考文献 1)Ram R, et al. Management of adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission : systematic review and meta-analysis. Cancer. 2010 ; 116 (14) : 3447-57. (1iiA) 2)Kako S, et al. A decision analysis of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first remission who have an HLA-matched sibling donor. Leukemia. 2011 ; 25 (2) : 259-65. (3iiA) 3)Kanda J, et al. Blood. 2012 ; 119 (10) : 2409-16. (3iiA) 4)Hayakawa F, et al ; Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG). Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol : a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. Blood Cancer J. 2014 Oct 17 ; 4 : e252. Role of allogeneic stem cell transplantation in adult patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015 ; 125 (16) : 2486-96. (3iDi) 6)Fielding AK, et al. Blood. 2009 ; 113 (19) : 4489-96. (1iiA) 7)Mohty M, et al. Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia : a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2010 ; 116 (22) : 4439-43. (3iiA) 8)Marks DI, et al. The outcome of full-intensity and reduced-intensity conditioning matched sibling or unrelated donor transplantation in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first and second complete remission. Blood. 2010 ; 116 (3) : 366-74. (3iiA) 9)Stein AS, et al. Reduced-intensity conditioning followed by peripheral blood stem cell transplantation for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 ; 15 (11) : 1407-14. (3iiA) 10)Cho BS, et al. Reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation is a potential therapeutic approach for adults with high-risk acute lymphoblastic leukemia in remission : results of a prospective phase 2 study. Leukemia. 2009 ; 23 (10) : 1763-70. (3iiA) 11)Tanaka J, et al. Reduced-intensity vs myeloablative conditioning allogeneic hematopoietic SCT for patients aged over 45 years with ALL in remission : a study from the Adult ALL Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation (JSHCT). Bone Marrow Transplant. 2013 ; 48 (11) : 1389-94. (3iiA) CQ13 第一寛解期で造血幹細胞移植を行わない場合,維持療法は推奨されるか(Ph陽性,Ph陰性を含む) 推奨グレード カテゴリー1 (Ph陰性) カテゴリー2A (Ph陽性) 第一寛解期で造血幹細胞移植を行わない場合,維持療法は推奨される。 Ph陽性症例ではTKIを長期に使用することが推奨される。 解説 1960年代に小児ALLで維持療法の中止と継続でランダム化比較試験が行われ,維持療法の有用性が示されている 1)。 当時の治療は寛解後療法が極めて不十分で(寛解導入療法の後はすぐ維持療法),これのみで現在の標準治療における維持療法の必要性を判断することは難しい。 しかし,その後も日本の小児ALLにおいて,維持療法における6-メルカプトプリンとメトトレキサートの投与方法に関して,中等量間歇投与群と少量持続内服群をランダム割り付けして比較した研究で,前者の方が5年寛解持続率が良好であることが示される(72. 1% vs 49. 7%,p<0. 05)など 2),維持療法の必要性は複数の研究で確認されている。 成人ALLにおいても,Cancer and Leukemia Group B(CALGB)の研究で維持療法を行わないプロトコールを用いたところ,中間解析で過去のCALGBの研究(1年以上の維持療法を行う)に比較して明らかに寛解持続期間が短く,研究が早期終了となったことは維持療法の必要性を示している 3)。 また,UK Medical CouncilとEastern Cooperative Oncology Groupの共同研究においても,1929例のALL患者を寛解が得られたのちに,HLA一致血縁ドナーを持つものは同種移植群,ドナーを持たないものを,自家移植群(維持療法なし)と化学療法群(地固め療法,維持療法を行う)にランダム割り付けし(両群ともにメトトレキサート大量療法を含む強化療法は行う)比較したところ,自家移植群で有意に5年全生存割合が不良であった(46% vs 37%,p=0. 03) 4)。 この研究もやはり維持療法の必要性を示している。 これらの研究より,Ph陰性ALLの場合,第一寛解期で造血幹細胞移植を行わない場合,維持療法は必要であると考えられる。 Ph陽性症例に対してはイマチニブの登場以降,これを併用した化学療法による研究が多く行われ,従来の治療に比較し,完全寛解率,第一寛解期同種移植の施行率,全生存割合いずれも著しく改善した。 しかし同種移植が行われなかった場合,その生存割合は各研究によって大きく異なる。 イマチニブ併用維持療法を行うが2〜3年で治療を終了してしまう研究では移植を受けなかった患者の再発率は78〜87%と高い 5, 6)。 一方,イマチニブの投与を5年または無期限で続ける研究では,同種移植を受けなかった症例でも,無病生存割合がそれぞれ42. 7%(3年無病生存割合) 7),43%(5年無病生存割合) 8)と非常に良好である。 これらの研究から,Ph陽性ALLで同種移植を受けない場合には,TKIを含む維持療法が推奨され,TKIは治療開始から5年以上継続することが推奨される。 MRDを評価するなどしてTKIをいずれかの時点で中止にできるかどうかは現時点では不明である。 参考文献 1)Lonsdale D, et al. Interrupted vs. continued maintenance therapy in childhood acute leukemia. Cancer. 1975 ; 36 (2) : 341-52. (1iiDii) 2)Koizumi S, et al. Comparison of intermittent or continuous methotrexate plus 6-mercaptopurine in regimens for standard-risk acute lymphoblastic leukemia in childhood (JCCLSG-S811). Cancer. 1988 ; 61 (7) : 1292-300. (1iiDii) 3)Cuttner J, et al. Phase III trial of brief intensive treatment of adult acute lymphocytic leukemia comparing daunorubicin and mitoxantrone : a CALGB Study. Leukemia. 1991 ; 5 (5) : 425-31. (3iDii) 4)Goldstone AH, et al. Blood. 2008 ; 111 (4) : 1827-33. (1iiA) 5)Yanada M, et al. Prospective monitoring of BCR-ABL1 transcript levels in patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia undergoing imatinib-combined chemotherapy. Br J Haematol. 2008 ; 143 (4) : 503-10. J Clin Oncol. 2010 ; 28 (22) : 3644-52. (3iiiA) 7)Kuang P, et al. Leuk Lymphoma. 2016 ; 16 : 1-9. (3iiA) 8)Daver N, et al. Final report of a phase II study of imatinib mesylate with hyper-CVAD for the front-line treatment of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2015 ; 100 (5) : 653-61. (3iiA) CQ14 再発例(Ph陰性前駆B細胞ALL,Ph陽性前駆B細胞ALL,前駆T細胞ALL)に対する再寛解導入療法の選択肢として何が推奨されるか 推奨グレード カテゴリー2B ALL再発例では前治療歴を考慮した再寛解導入療法を行う。 晩期再発例では初回寛解導入療法と同一のレジメンによる再治療も選択肢に入る。 推奨グレード カテゴリー2A Ph陽性ALLのイマチニブ継続中の再発ではダサチニブへの変更が妥当である。 BCR-ABL T315I変異陽性例ではポナチニブへの変更が妥当である。 推奨グレード カテゴリー2B 前駆T細胞ALLではネララビンが治療選択肢に加わる。 解説 ALLの再発は地固め療法中,維持療法中,維持療法終了後などさまざまな時期に起こり得るため,再発時期や前治療歴によって再寛解導入療法の内容が考慮される。 AdVP療法(DXR, VCR, PSL)やhyper-CVAD療法(CPA, VCR, DXR, DEX)に代表されるアントラサイクリン系抗腫瘍薬,ビンクリスチン(VCR),ステロイド薬併用療法,L-アスパラギナーゼ(L-Asp)を含む多剤併用療法,大量シタラビン療法を含む多剤併用療法 1)などが再発ALLに対する再寛解導入療法として治療成績が報告されている 2, 3)。 しかし,これらによる完全寛解(CR)率は全体として50%を下回り,特に寛解期間が1年未満の患者ではさらに低いとされる 1)。 再発・難治性前駆B細胞性ALLに対して,従来の多剤併用化学療法より高い効果が期待できる治療薬が最近開発されている。 CD22陽性再発・難治性ALLに対する抗CD22抗体薬物複合体イノツズマブ オゾガマイシン療法は,ランダム化比較試験において化学療法と比較して完全寛解率が高く,その結果,同種造血幹細胞移植により多くの患者が進むことができ,無増悪生存期間,全生存期間が優れていた 4)。 再発・難治性Ph陰性前駆B細胞性ALLに対する抗CD19二重特異性T細胞誘導抗体(blinatumomab)療法(国内未承認)は,ランダム化比較試験において化学療法と比較して完全寛解率が高く,全生存期間が優れていた 5)。 イマチニブ抵抗性変異を獲得した患者の一部ではダサチニブが有効であることが示唆される。 なおPh陽性ALLの再発例におけるダサチニブ併用化学療法の有効性と安全性は明らかではない。 Ph陽性ALLのうちダサチニブ,ニロチニブに対して治療抵抗性または不耐容例またはBCR-ABL T315I変異陽性例に対して,ポナチニブの有効性が示されている 7)。 T細胞性ALL(T-ALL)の再発・難治例ではネララビン(AraG)療法の有効性が示されている。 参考文献 1)Tavernier E, et al. Outcome of treatment after first relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia initially treated by the LALA-94 trial. Leukemia. 2007 ; 21 (9) : 1907-14. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. Blood. 2012 ; 120 (10) : 2032-41. (3iiA) 3)Thomas DA et al. Primary refractory and relapsed adult acute lymphoblastic leukemia : characteristics, treatment results, and prognosis with salvage therapy. Cancer. 1999 ; 86 (7) : 1216-30. (3iiiA) 4)Kantarjian HM et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2016 ; 375 (8) : 740-53. (1iiA) 5)Kantarjian H et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2017 ; 376 (9) : 836-47. (1iiA) 6)Ottmann O, et al. Dasatinib induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to imatinib : interim results of a phase 2 study. Blood. 2007 ; 110 (7) : 2309-15. (3iDiv) 7)Cortes E, et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013 ; 369 (19) : 1783-96. (3iDiv) 8)DeAngelo DJ, et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma : Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood. 2007 ; 109 (12) : 5136-42. (3iDiv).

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TESTING• G01N— INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES• blood, urine; Haemocytometers• blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing• A— HUMAN NECESSITIES• A61— MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE• A61K— PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES• A— HUMAN NECESSITIES• A61— MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE• A61K— PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES• A— HUMAN NECESSITIES• A61— MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE• A61K— PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES• Enterobacter• A— HUMAN NECESSITIES• A61— MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE• A61K— PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES• aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus• G— PHYSICS• G01— MEASURING; TESTING• G01N— INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES• flow cytometers• G— PHYSICS• G01— MEASURING; TESTING• G01N— INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES• blood, urine; Haemocytometers• blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing• G— PHYSICS• G01— MEASURING; TESTING• G01N— INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES• 細胞増殖抑制性または細胞毒性治療は、リンパ性悪性疾患を有する患者の大部分に寛解をもたらす。 それにもかかわらず、患者の大半は疾患を再発する。 現在の細胞増殖抑制性または細胞毒性治療のプロトコルは、そのような再発患者においては、全ての悪性細胞を殺すことができていないように見受けられる。 それがたとえ細胞形態学的基準におけるいわゆる完全寛解に達していたとしてもである。 細胞形態学的手法の検出限界値が悪性細胞の1〜5%という値よりも小さくなることはないという事実がある以上、そのような手法は、治療の有効性に関し表面的な情報を提供しているに過ぎないことは明らかであり、10 10個以上もの腫瘍細胞が、患者体内には依然として潜在的に残存しているのである。 「微小残存病変」または最小限の病変(MRD)を検出するより高感度の技法は、誘導治療中の腫瘍塊の減少および1つまたは複数の組織からの維持療法中の悪性細胞のさらなる撲滅に関するより良い洞察を得るために、必要とされている。 フローサイトメトリーを適用したMRDの検出の方法は、伝統的には、抗原の異常発現、過剰発現、および相互系列発現などの悪性腫瘍に関連する表現型特徴を介し、悪性細胞と正常な白血球とを識別ことに基づいている。 現在の4色と6色フローサイトメトリー法は、血液学的悪性腫瘍患者のほとんどにおいて、10 -3(から10 -4)の公正感度に達する。 しかし、治療中及び治療後、及び、造血幹細胞移植後における、血液、骨髄及び脳脊髄液のような他の体液中における低頻度の腫瘍細胞の存在の検出は、高頻度に存在する正常に再生する細胞により妨害され得ることに留意すべきである。 細胞再生の程度及びパターンは、治療プロトコルごと、治療の段階ごと、サンプリングの時間ごとに異なっていて、治療をより集中的に行ったり、造血細胞の再生をより顕著に行わせるという、先行して行われた治療に、より強く依存する。 論理的には、再生し続ける細胞によるバックグラウンドおよび薬剤誘発性免疫表現型の変化という二つの要因によって、従来の4色又は6色フローサイトメトリーを用いたMRDの検出法は、感度と特異性が減少している。 このことは主に、マーカーの複数の組み合わせを、患者におけるMRDの評価に使用するか、あるいは、1または少数の患者固有マーカーの組み合わせを使用するという、取り組みにつながった。 MRDのための改良された診断法の必要性を認識し、本発明者らは、特に、複数のマーカの情報に多変量解析を組み合わせる完全に統合された手法に基づき、MRDを検出するためのより高感度で信頼性の高い検出法を得るために使用することができる追加のマーカーの同定に着手した。 そして、この新しいアプローチは、もはや、個々の患者に限定されるものではなく、B細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病(BCP-ALL)、B細胞慢性リンパ球性白血病(B-CLL)及び多発性骨髄腫(MM)といった、特定の疾患カテゴリーに属するすべての患者にも適用可能である。 関連するマーカーの慎重な選択、多色チューブにおける抗体の適切な組み合わせの設計、および(輝度、補正、安定性などの必要性に基づき)適した蛍光色素の選択の後、抗体試薬の組合せが開発された。 研究は、再修正し、最適な効率を達成するために、コンセンサスパネルの大規模多施設評価によって補完された。 患者ごとに1または2種の、8色以上の組合せを用いることで、少なくとも10 -4の感度にて慎重なMRDのモニタリングを行うことが可能となる。 10色及び12色の抗体による組合せによって、正常細胞とそれらが悪性化した細胞とを、より適切に区別することができ、その結果、MRDを10 -5以下の感度にて検出することが出来るようになる。 CD19およびCD45とを識別するそれぞれのマーカーと側方光散乱とを組み合わせて(パネルA〜C)、治療中のBCP-ALL患者から得られた骨髄サンプル中のBCP細胞と他の有核細胞との区別に使用する方法の代表的な例。 各プロットにおいて、ライトグレーで示すイベントはサンプル中の非B細胞に対応し、濃い灰色で示すイベントは成熟B細胞に対応し、黒で示すイベントはBCP細胞に対応する。 主成分1対主成分2の多変量解析結果(APS1)において パネルD 、成熟B細胞およびBCP細胞はいずれも、すべての有益なパラメータ(例えばCD19、CD45、側方光散乱)に基づく他のすべてのイベントから明確に分離されている。 図1で記載したようにゲートされ、選択された後、骨髄中のB細胞のみが示される。 各プロットにおいて、黒点は、試料中のBCP-ALL細胞に対応し、灰色の点は正常のB細胞に対応する。 全ての免疫表現型マーカーと散乱特性に基づいたAPS1(主成分1対主成分2)の表示(パネルE)において、正常残留B細胞(灰色)はBCP-ALL細胞(黒)から明確に区別される。 CLL患者からの末梢血試料中の成熟B細胞と他の有核細胞とを区別するための、CD19およびCD3識別マーカーを側方光散乱と組み合わせて(パネルA〜C)使用する方法の例を示す。 各プロットでは、灰色のイベントが、試料中の非B細胞に対応し、黒のイベントは全末梢血B細胞に対応する。 主成分1対主成分2の多変量解析結果(APS1)において パネルD 、B細胞は、すべての有益なパラメータ(例えばCD19,CD3,側方光散乱)に基づく他のすべてのイベントから明確に分離されている。 CLL患者からの末梢血試料中のCLL細胞と正常な成熟B細胞とを区別するための、CD27、CD5、CD22、CD200およびCD79bの免疫表現型特性化マーカー(パネルA〜C)を使用する方法の例を示す。 図3で記載したようにゲートされ、選択された後、末梢血B細胞のみが示される。 各プロットでは、灰色の点は正常末梢血B細胞に対応し、黒の点は、試料中のCLL細胞に対応する。 正常B細胞と比較して、CLL細胞は、CD200(パネルB)およびCD5(パネルAおよびC)が過剰発現を示すとともに、CD22(パネルB)およびCD79b(パネルC)が低発現を示す。 全ての免疫表現型マーカーと散乱特性に基づいたAPS1(主成分1対主成分2)の表示(パネルD)において、CLL細胞は正常なB細胞から明確に区別されるが、個々のマーカーに基づいて区別することはできなかった。 MM患者からの骨髄サンプル中の形質細胞と他の有核細胞とを区別するための、CD38およびCD138識別マーカーを側方光散乱と組み合わせて(パネルA〜C)使用する方法の例を示す。 各プロットでは、灰色のイベントが、試料中の非形質細胞に対応し、黒のイベントは全骨髄中の形質細胞に対応する。 主成分1対主成分2の多変量解析結果(APS1)において パネルD 、B細胞は、すべての有益なパラメータ(例えばCD138、CD38、側方光散乱)に基づく他のすべてのイベントから明確に分離されている。 図5で記載したようにゲートされ、選択された後、骨髄形質細胞のみが示される。 ここでは、サンプル中のMRDを検出するための新たな8色、10色および12色の抗体の組合せを提示する。 サンプルは、例えば血液または骨髄であって、以下の患者から単離される。 これらの多色免疫染色は、Van Dongenら,Leukemia 2012; 26: 1908-1075、および、Kalinaら,Leukemia 2012; 26: 1986-2010に記載される、いわゆるEuroFlowプロトコルに従って行うことができる。 したがって、本発明は、MRDのフローサイトメトリー検出のため、少なくとも8種類の相異なる蛍光色素結合化抗体の組合せを含む、独自の試薬組成物を提供する。 好ましい実施形態において、組成物は、特定のCD抗原に対するモノクローナル抗体を含む。 CDは分化抗原群(cluster designation)の略であり、特定の細胞表面抗原またはモノクローナル抗体によって定義される細胞内抗原を同定するための名称である。 フローサイトメトリーによるBCP-ALLにおけるMRDの検出 一実施形態において、本発明は、少なくとも8つの異なる蛍光色素結合化抗体のパネルを含む、ヒト被験体におけるBCP-ALL細胞のフローサイトメトリー検出のための試薬組成物を提供する。 BCP-ALLパネルは、4つの「中核となるマーカー」であるCD10、CD19、CD20、CD34と、CD45とに対する各抗体を含む。 8色BCP-ALL MRDのパネル1Aを参照のこと。 マーカーのCD20、CD45、CD81、NuTdT、CD66c、CD123、CD304、CD73、CD34、CD19、CD10及びCD38に対する各抗体を含むパネル1Bにおける10色チューブを参照のこと。 パネル1Cの12色のチューブを参照。 本発明において使用するための、列挙された各マーカーに対する抗体に結合化させるために適した各蛍光色素は、当該分野で公知である。 当然のことながら、試薬組成物内で使用される各蛍光色素は、フローサイトメトリーによって相互に区別され得るべきである。 各蛍光色素は、好ましくは、明るさ、制限されたスペクトルの重なり、および、補償、安定性、他の、制限された必要性に応じて、選ばれる(カリーナら,Leukemia 2012: 26: 1986-2010を参照)。 5 PerCP-Cy5. 複数回の試験の結果、本発明者らは、以下の蛍光色素が選択される場合に非常に良好な結果が得られることを見出した:Pacific Blue、brilliant violet 421またはHorizon V450、PacOまたはHorizon V500、FITC、PE、PerCP-Cy5. 5、PE-Cy7、APC、およびAPC-H7またはAPC-A750またはAPC-C750。 特定の態様において、本発明は、表1のパネル1A、パネル1Bまたはパネル1Cに示す試薬組成物を提供する。 表1.BCP-ALLにおけるMRD検出のための代表的な試薬組成物 パネル1A. 本発明の8色BCP-ALL MRDパネルのマーカー構成 パネル1B. 本発明の10色のBCP-ALL MRDパネルのマーカー構成 パネル1C. 本発明の12色のBCP-ALL MRDパネルのマーカー構成 フローサイトメトリーによるB-CLLにおけるMRDの検出 別の実施形態において、本発明は、少なくとも8種類の相異なる蛍光色素結合化抗体を含むパネルからなる、ヒト被験体におけるB細胞慢性リンパ球性白血病(B-CLL)フローサイトメトリー検出のための試薬組成物を提供し、BCP-ALLパネルは、少なくとも7つの「中核となるマーカー」であるCD5、CD27、CD79b、CD3、CD200、CD81およびCD19に対する各抗体を含む。 非常に良好な結果が、マーカーCD43とCD38との組み合わせで得られた。 B-CLLを検出するための好ましいマーカーの組み合わせは以下のとおりである: a CD27、CD3、CD79b、CD5、CD22、CD19、CD200およびCD81 b CD5、CD3、CD79b、ROR1、CD27、CD19、CD200およびCD81 c CD27、CD3、CD79b、ROR1、CD5、CD22、CD19、CD20、CD200およびCD81 d CD27、CD3、CD79b、ROR1、CD5、CD22、CD19、CD20、CD200、CD43、CD81およびCD38。 5 PerCP-Cy5. 複数回の試験の結果、本発明者らは、以下の蛍光色素が選択される場合に非常に良好な結果が得られることを見出した:Pacific Blue、brilliant violet 421またはHorizon V450、PacOまたはHorizon V500、FITC、PE、PerCP-Cy5. 5、PE-Cy7、APC、およびAPC-H7またはAPC-A750またはAPC-C750。 特定の態様において、本発明は、表2に示す試薬組成物を提供する。 例として、8色BCP-ALL MRDパネル3Aを参照。 パネル3Bの10色のチューブとパネル3Cの12色のチューブを参照。 5 PerCP-Cy5. 複数回の試験の結果、本発明者らは、以下の蛍光色素が選択される場合に非常に良好な結果が得られることを見出した:Pacific Blue、brilliant violet 421またはHorizon V450、PacOまたはHorizon V500、FITC、PE、PerCP-Cy5. 5、PE-Cy7、APC、およびAPC-H7またはAPC-A750またはAPC-C750。 一実施形態では、表1の一つ以上の試薬組成物を含むBCP-ALLキットが提供される。 別の実施形態では、表2の一つ以上の試薬組成物を含むCLLのキットが提供される。 さらに別の実施形態では、表3の一つ以上の試薬組成物を含むPCDのキットが提供される。 また、本発明は、また、MRDのフローサイトメトリーによる検出のための方法に関し、ヒト被験体由来の生物学的サンプルを用意し、本明細書に記載される試薬組成物と該サンプルの少なくとも一部(一定分量)とを接触させる工程を含む。 白血球を含むことが判明しているか、含むことが想定されるどのようなサンプルであっても、直接、または無核赤血球を溶血した後、または密度勾配遠心分離を行った後、またはセルソーティングを行った後に利用できる。 例えば、試料は、末梢血、骨髄、リンパ節、アデノイド、脾臓または肝臓などの組織、または脳脊髄液、硝子体液、滑液、胸水や腹水などの他のタイプの体液である。 末梢血または骨髄が好ましい。 好ましくはB系統細胞(B細胞前駆体、Bリンパ球、および形質細胞)である細胞からなる生物学的サンプル中の微小残存病変(MRD)を検出するための多色フローサイトメトリー法が提供され、以下の工程を含む: i 試料を本発明の試薬組成物で染色し、 ii フローサイトメトリーに試料を供する; iii 選択マーカーの発現を試薬組成物中に含まれる抗体によって検出し細胞をゲーティングする; iv 複数のマーカーの発現プロファイルに基づき、正常および悪性細胞を区別する。 好ましくは、工程 iv における分析は多変量解析、好ましくは、主成分分析 PCA を含み、各マーカーには、主成分分析により判別される値が付与される。 PCAは、直交変換を使用して、おそらく相関がある観測値の集合を主成分と呼ばれる非相関変数の値の集合に変換する、数学的な手順である。 主成分の数は、元の変数の数かそれ以下である。 この変換は、最初の主要な成分はできるだけ高い分散を有し(つまり、可能な限りデータが変動し)、続くの各構成成分は、可能な限り最高の分散を有するように、先の成分と(無相関に)直交するよう、定義されている。 主成分は、データセットが共同で正規分布している場合にのみ依存しないように保証されている。 主成分は、連帯して正規分布している場合に限り独立であることが保証されている。 PCAは、元の変数の相対的なスケーリングに敏感である。 PCAの代わりに、MDSまたは十分に確立された任意の他の多変量解析を使用することができる(ペドレイラら,Trends Biotechnol 2013参照。 一実施形態では、リンパ球を含む生物学的サンプル中に存在する微小残存病変 MRD を検出するための多色フローサイトメトリー法が提供され、該MRDがBCP-ALLであることを特徴とし、以下の段階を含む: i 好ましくは、パネル1A、1Bまたは1Cのいずれか1つから選択される本発明のBCP-ALL試薬組成物により試料を染色し; ii フローサイトメトリーに試料を供し; iii 試薬組成物中の抗体によって検出された各マーカーの発現により成熟したB細胞及びBCP細胞をゲートし; iv それぞれが主成分分析により判別処理において値を付加した複数のマーカーを用いた分析法に基づき、正常および悪性BCP細胞を区別する。 BCP-ALL患者におけるMRDの検出を可能にする分析の例として、実施例1と、図1および2を参照のこと。 別の実施形態において、リンパ球を含む生物学的サンプル中に存在する微小残存病変 MRD を検出するための多色フローサイトメトリー法が提供され、該MRDがCLLであることを特徴とし、以下の段階を含む: i 好ましくは、パネル2A、2Bまたは2Cのいずれか1つから選択される本発明のCLL試薬組成物により試料を染色し; ii フローサイトメトリーに試料を供し; iii 試薬組成物中の抗体によって検出された各マーカーの発現によりBリンパ球をゲートし; iv それぞれが主成分分析により判別処理において値を付加した複数のマーカーを用いた分析法に基づき、正常および悪性B細胞を区別する。 CLL患者におけるMRDの検出を可能にする分析の例として、実施例2と、図3および4を参照のこと。 この目的のため、全ての他のマーカーとの組み合わせにおいて、その貢献度に応じて、各マーカーをパネルへ組み込んだり除外したりするよう、個々のマーカーの寄与度が強力に多変量解析される。 実験的な試験を複数回、連続して繰り返し、最も特異的なマーカーの選択された組み合わせを評価するために、このような戦略がとられた。 最終的に提案された抗体の組み合わせは、主成分分析と組み合わせて使用される場合、特にInfinicytソフトウェアの自動集団分別(APS)ツールと組み合わせて使用される場合に、非常に強力なものとなったため、各マーカの(独立した)追加値は、分析の単一の工程で使用される。 ここに、我々は、BCP-ALL(実施例1)、CLL(実施例2)及び多発性骨髄腫(実施例3)患者の血液および骨髄中のMRDを検出するのための大規模な実験的研究の結果の要約を提供する。 しかし、それは、実施例1から3に関する各図に示す主成分分析においても明確に示されているように、正常および悪性細胞との間の実際の識別力は、対応するn次元空間内のマーカーの組み合わせに基づいていることに留意すべきである。 実際には、いくつかのマーカーにおける小さな違いは、合計され主成分分析における大きな違いとなる。 実施例1.BCP-ALL患者におけるMRD検出のための抗体パネルと診断方法 骨髄中の全B細胞及びB細胞前駆体を同定するためのマーカー 関連する識別マーカーのリスト:CD19、CD45 それらを使用する方法:CD19マーカーを用いた予備的なゲーティングは、純粋なB細胞集団を同定するために不可欠である。 正常B細胞前駆体(BCP)に照準を合わせるには、CD45陽性の成熟B細胞の中からBCPを識別するよう、CD45-陰性または弱陽性を使用することができる。 CD19指向療法の場合には、CD19はCD22に置き換えることがある。 これらのマーカーは、末梢血または骨髄または他のタイプの試料(例えば、骨髄、組織生検、髄液)におけるB細胞を同定するため、側方光散乱(SSC)、前方光散乱(FSC)、または、FSCとSSCの両方に、組み合わせて使用することもできる。 これらのマーカーは、末梢血または骨髄または他のタイプの試料(例えば、組織生検、髄液)においてB細胞を同定するため、側方光散乱(SSC)、前方光散乱(FSC)、または、FSCとSSCの両方に、組み合わせて使用することもできる。 CLL細胞をさらに濃縮するより洗練されたゲーティングのためには、CD5とCD27の両方を使用し得る。 これらのマーカーのそれぞれ及びその組み合わせのいずれかが、骨髄中の形質細胞または他のタイプの試料(例えば末梢血、組織生検、髄液)を識別するために、側方光散乱(SSC)、前方光散乱(FSC)、または、FSCとSSCの両方に、組み合わせて使用することもできることに留意されたい。 5の間の範囲) SSC:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において強度が増加または減少。 FSC:正常な形質細胞に比べ、悪性形質細胞において強度が増加または減少。 工程(iv)が多変量解析、好ましくは主成分分析(PCA)を含むものである請求項15に記載の方法。 JP2015517213A 2012-06-14 2013-06-14 微小残存病変を検出するための方法、試薬およびキット。 JP2017238962A Active 2012-06-14 2017-12-13 微小残存病変を検出するための方法、試薬およびキット。 Family Applications After 1 Application Number Title Priority Date Filing Date JP2017238962A Active 2012-06-14 2017-12-13 微小残存病変を検出するための方法、試薬およびキット。 2013• 2013-06-14 CA CA3022975A active Active• 2013-06-14 EP EP16166647. 4A active Active• 2013-06-14 ES ES16166647. 4T active Active• 2013-06-14 DK DK16166647. 4T active• 2013-06-14 CA CA2876405A active Active• 2013-06-14 JP JP2015517213A active Active• 2013-06-14 DK DK13733084. 1T active• 2013-06-14 CN CN201380037624. 4A active IP Right Grant• 2013-06-14 EP EP13733084. 1A active Active• 2013-06-14 AU AU2013274965A active Active• 2017• 2017-12-13 JP JP2017238962A active Active• 2018• : "", AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL PATHOLOGY, vol. 137, no. 3, JPN6017004352, 1 March 2012 2012-03-01 , pages 377 - 386, XP055272565, DOI: doi:10. : "", MODERN PATHOLOGY, vol. vol. 25, no. Suppl. 2, JPN6017004351, 1 February 2012 2012-02-01 , pages P. 1997 Flow cytometry CD45 gating for immunophenotyping of acute myeloid leukemia 2011 Use of flow cytometric immunophenotyping to refine the cytological diagnosis of canine lymphoma 2007 Acute bilineal leukemia: a rare disease with poor outcome 2014 Heterogeneous atypical cell populations are present in blood of metastatic breast cancer patients 2011 Multiparameter flow cytometry in the diagnosis and management of acute leukemia 2011 Immunohistochemical studies on uterine carcinosarcoma, leiomyosarcoma, and endometrial stromal sarcoma: expression and prognostic importance of ten different markers 2008 Flow cytometric analysis of myelomonocytic cells by a pattern recognition approach is sensitive and specific in diagnosing myelodysplastic syndrome and related marrow diseases: emphasis on a global evaluation and recognition of diagnostic pitfalls Legal Events Date Code Title Description 2016-06-02 A521 Written amendment Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160602 2016-06-02 A621 Written request for application examination Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160602 2017-02-10 A977 Report on retrieval Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170208 2017-02-14 A131 Notification of reasons for refusal Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170214 2017-05-15 A521 Written amendment Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170515 2017-05-15 A601 Written request for extension of time Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170515 2017-10-31 TRDD Decision of grant or rejection written 2017-11-14 A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration utility model Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171114 2017-12-21 A61 First payment of annual fees during grant procedure Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171213 2017-12-22 R150 Certificate of patent or registration of utility model Ref document number: 6262218 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150.

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